Archiwum kategorii: rzadkie choroby

Czy w Polsce powstanie Globalny Ośrodek Diagnostyki Trudnych Przypadków Medycznych (GODTPM)?

Opublikowany przez

W tytule postawiłem trochę prowokujące pytanie. Moim marzeniem jest stworzenie Czy w Polsce Globalnego Ośrodka Diagnostyki Trudnych Przypadków Medycznych

(Global Center for the Diagnosis of Difficult Medical Cases)

W tym roku minęło 40 lat mojej pracy zawodowej jako lekarza.

  • W tym roku mija 40 lat od ukończenia przeze mnie Wojskowej Akademii Medycznej w Łodzi (pozdrawiam kolegów z XX Kursu Wydziału Lekarskiego – VI 1983 r.) i rozpoczęcia mojej pracy zawodowej jako lekarz.
  • https://www.dr-mamczur.pl/blog/2014/co-moze-wiedziec-lekarz-o-wizualizacji-w-biznesie/
  • Od 12 lat prowadzę blog „Trudne przypadki medyczne” i zajmuję się diagnozowaniem pacjentów z nietypowymi objawami.

https://www.dr-mamczur.pl/blog/

  • Moja diagnostyka tych chorych opiera się na przełamaniu dotychczasowego stereotypu myślenia. Powszechnie uważa się, że jest ona zarezerwowana tylko dla szpitalnych ośrodków klinicznych i ośrodków chorób rzadkich. Stereotyp – jak Klinika z filmu „Dr House”.
  • W mojej koncepcji przyjąłem, że w całym procesie najważniejszy jest koordynujący diagnostykę lekarz. Musi on mieć doświadczenie zawodowe i jest wspierany przez nowe technologie informatyczne (w tym AI). Reszta procesu opiera na outsourcingu usług diagnostycznych. Dzięki temu – mam do swojej dyspozycji (w ramach odpłacanych przez pacjenta) usług laboratoryjnych, procedur diagnostycznych oraz konsultacje przez najlepszych specjalistów na całym świecie. Problemem jest jedynie finansowanie tego modelu. Na razie zależy to od pacjenta skąd pozyska środki na dalszą diagnostykę. Wspierają go rodzina, fundacje zrzeszające pacjentów, częściowo korzysta z badań zlecanych w ramach NFZ.
  • Czyli wg zasady : Nie trzeba kupować krowy, aby napić się mleka!! 🙂

 

Globalny Ośrodek Diagnostyki TPM

Ilu chorych na świecie jest „trudnym przypadkiem medycznym?

  • Ile chorób jest niezdiagnozowanych lub źle rozpoznanych?
  • Ile jest chorób nieuleczalnych? tego „nie wie nikt” (jak w piosence–Bogusława Meca „Naprawdę jaka jesteś” ) J
  • Szacuję, że mogą to być miliony!!
  • „Źródło: Puls Medycyny https://pulsmedycyny.pl/who-26-mln-pacjentow-umiera-rocznie-z-powodu-bledow-w-opiece-zdrowotnej-970458
  • „Jak oszacowali eksperci WHO, w samych tylko krajach o niskim i średnim dochodzie na mieszkańca na skutek 134 milionów różnego rodzaju błędów i zaniedbań w opiece zdrowotnej (błędna diagnoza, zakażenia szpitalne, błędy medyczne) rocznie umiera 2,6 miliona osób. Większości tych zgonów można byłoby uniknąć.”
  • Globalny Ośrodek Diagnostyki
    Trudnych Przypadków Medycznych jest pomysłem na moim zdaniem potrzebny (może nawet dochodowy) światowy start-up medyczny

(czy stanie się „Jednorożcem? – Nie wiem. Jeśli każdy ze 136 mln pacjentów, których dotknął problem diagnostyczny zapłaciłby tylko 10 dolarów, aby móc się zdiagnozować, to byłaby to suma 1,36 mld $.)

  • Czy nie boję się, że ktoś wykorzysta ten pomysł?
  • Nie – bo jeśli nawet ktoś inny go zrealizuje, to i tak będę zwycięzcą, bo spełni

MOJE MARZENIA 🙂

Pies Baskerville’ów. To co się nie wydarzyło (a powinno) jest ważne w różnicowaniu.

Opublikowany przez

Podstawowy wywiad lekarski nastawiony jest na zbieranie informacji potwierdzających pojawienie się zdarzeń medycznych (objawy, oznaki i wyniki badań dodatkowych). Widzę tę wykorzystujemy w różnicowaniu szukając cech wspólnych rozważanej choroby z objawami występującymi u chorego.

Do pełnej wiedzy potrzeba nam też informacja, czym różni się diagnozowana choroba od stwierdzanych zmian u pacjenta. Co powinno się pojawić u chorego (a tego pacjent nie ma lub ma wynik badania negatywny), aby spełnić kryteria pozwalające postawić danej choroby.

Choroby mogą przebiegać nietypowo, mogą też mieć swoje okresy remisji i zaostrzeń, może nam brakować istotnych wyników badań.

Dlatego ważny jest wywiad i badanie tzw. negatywne – czego NIE MA, a POWINNO być!

Przychodzi mi na myśl powieść Sir Arthyra Conan Doyl’a – z opowieści o detektywie Sherlocku Holmesie “Pies Baskerville’ów”. Rozwiązanie zagadki powstało po uwzględnieniu faktu, że pies, który powinien zaszczekać na obcą osobę – nie zareagował. Coś co w oczywisty sposób powinno się wydarzyć – nie zaistniało. Wnioskujemy, że nasza wiedza o zdarzeniu jest niepełna lub zafałszowana , a przyjęte założenia są fałszywe i wymagają korekty (podjęcie działań odwrotnych, pozornie sprzecznych z posiadaną wiedzą.

W tym rozumowaniu różnicowym  przydaje się znane powiedzenie Sherlocka “Gdy wyeliminujesz to co niemożliwe, wtedy to, co pozostanie, choćby najbardziej nieprawdopodobne, musi być prawdą”.

Niemożliwe: mężczyzna (na razie :)) nie może być w ciąży, kobieta nie może być częściowo w ciąży

Nieprawdopodobne a możliwe: olbrzymi łoś (lub wilk) biegający po Warszawie 24.09.2023 i Łodzi – nieprawdopodobne, ale ostatnio było jednak możliwe.

Coś miało się wydarzyć a se nie wydarzyło:

Przykłady z ostatnich miesięcy:

A. Wiarygodność badań – TK i gastroskopii

Pacjent z dolegliwościami w klatce piersiowej i jamie brzusznej. Wykluczono zawał, w gastroskopii bez większych zmian. Pobrano wycinek do badania histopatologicznego. W materiale cechy raka żołądka. Zlecono TK jamy brzusznej – wynik – nie stwierdzono nowotworu w obrębie ściany żołądka. Pat diagnostyczno terapeutyczny. Jest nowotwór, czy go nie ma. Czy wykonać resekcję żołądka, czy NIE? Ponowna weryfikacja badania TK przez innych radiologów – nie można wykluczyć raka ściany wpustu (linitis plastica?).

TK powinno wykazać raka ściany żołądka, ale to się NIE ZDARZYŁO! Dlaczego – albo trudny do oceny obraz zmiany śródściennej, małe doświadczenie radiologa, badanie jest statyczne – a kiedyś wykrywano linitis plastica dzięki rtg żołądka połączonego ze skopią.

B. Biopsja cienkoigłowa tłuszczaka przedramienia (BAC)

Wykazała tłuszczak. Ponieważ zmiana była twarda, onkolog podejrzewał mięsaka wykonano biopsję gruboigłową.

Na szczęście nie było mięsaka (ale to wykluczy dopiero materiał z badania histopatologicznego -śródoperacyjnego), były cechy włókniako-tłuszczaka. Zależy skąd pobierze się materiał do badania. W obrębie jednej zmiany mogą być zdrowe i nowotworowe komórki

Czyli biopsja cienkoigłowa (BAC) powinna znaleźć włókniakotłuszczaka (lub poważniejszą zmianę) – nie jest ona jednak tak czuła jak wymienione wyżej badania.

W tym przypadku na to co się POWINNO wydarzyć, a się NIE WYDARZYŁO miała wpływ czułość danego badania)

Badanie zapachu człowieka w profilaktyce i rozpoznawaniu chorób? GC/MS.

Opublikowany przez

Od ponad 10 lat zgłaszają się do mnie pacjenci, którzy mimo prawidłowej higieny i diety wydzielają wokół siebie brzydki zapach.

Szukałem metody, która pozwoli mi wykryć, jakie substancje pacjent wydala z moczem, potem i oddechem, w tym tzw. “złowonne” i czy ma to związek z określoną jednostką chorobową.

Zwracałem się o pomoc w rozwiązaniu tego problemu do różnych placówek

Zacząłem od Polskiej Akademii Nauk  w Krakowie (Nawiązałem kontakt z Zakładem Fizykochemii Ekosystemów Instytutu Fizyki Jądrowej im. Henryka Niewodniczańskiego Polskiej Akademii Nauk w Krakowie). Ośrodek był nastawiony na badania pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oraz z trimetyloaminurią. Dzięki uprzejmości kierownictwa placówki przeprowadzono badania jednego z moich pacjentów. Niestety, nie udało się znaleźć związków złowonnych o typie trimetyloaminy.

Laboratorium wykorzystywało technik a GC/MS (B. Grabowska-Polanowska, J. Faber, M. Skowron, P. Miarka, A. Pietrzycka, I. Śliwka, A. Amann; Detection of potential chronic kidney disease markers in breath using gas chromatography with mass-spectral detection coupled with thermal desorption method; J. Chromatogr. A, 1301 (2013) 179-189;)

(M. Skowron, B. Grabowska-Polanowska, J. Faber, I. Śliwka; Outline of analytical methods in breath examination for medical diagnosis (in Polish); IFJ Report, 2055/Ch (2012)

W ostatnim czasie dla innego pacjenta próbowałem poprosić o pomoc Laboratorium Osmologicznego Centralnego Laboratorium Policji w Warszawie (tutaj badania oparte są o węch psów”), Laboratorium Chemii Komendy Stołecznej Policji. Cenną informacją z badania zapachów przez psy jest to, że potrafią one z dużym wyprzedzeniem wykryć nieprawidłowości w stanie zdrowia właściciela (w tym nowotworów “Jakie choroby może wykryć pies?”

Kolejną placówką, do której się zwróciłem był Zakładzie Biochemii UM w Łodzi – nie uzyskałem odpowiedział na mój e-mail. Telefonicznie nikt nie miał pomysłu jak mi w stanie mi pomóc.

Wykorzystując własne kontakty w łódzkim środowisku akademickim dowiedziałem się, że najlepszą metodą będzie wykonanie badań za pomocą chromatografii płynowej i gazowej połączonych ze spektrometrią mas (ponieważ większość substancji zapachowej są to związki organiczne).

Kontaktowałem się z laboratoriami medycznymi (w tym z komercyjnymi) oznaczającymi za pomocą GC/MS kwasy organiczne w moczu (pod kątem wrodzonych wad metabolicznych). Niestety placówki te nie chciały się podjąć badań moczu i potu (poza badaniem genetycznym w kierunku trimetyloaminurii i badanie kwasów organicznych w moczu). Pracownicy twierdzili, że nie mają standaryzowanych procedur do badania chorych ludzi.

Dopiero Pani Prof. dr hab. inż. Beata Kolesińska – Kierownik Zespołu Chemii i Inżynierii Peptydów i Białek Wydziału Chemicznego Politechniki Łódzkiej, nie znając mnie ani pacjenta (z dobrego serca i swoje pasji naukowej) zaproponowała rozwiązanie problemu. Pacjent miał przysłać do laboratrium) próbki moczu i potu do badania GC/MS.

Pobieranie próbek potu wykonano według procedury opisanej w artykule :

Evaluation of Sweat-Sampling Procedures for Human Stress-Biomarker Detection . Maria João Nunes 1,* , José J. G. Moura 1, João Paulo Noronha 1 , Luís Cobra Branco 1, Alejandro Samhan-Arias 1,2 , João P. Sousa 3, Carlos Rouco 3 and Cristina M. Cordas 1,* Analytica 2022, 3, 178–194

Jałowe plastry przyklejone do skóry. Zdjęte po 24 godzinach. Przesłane ekspresowym kurierem do laboratorium (bardzo ważny czas od pobrania do rozpoczęcia badań).

 

Tak pobrane próbki były zbadane  GC/MS (chromatografią gazową i spektrometrią mas). Próbki badano derywatyzacji ( polega on na na przeprowadzeniu analitów w odpowiednie pochodne o właściwościach umożliwiających ich oznaczenie. W wyniku reakcji derywatyzacji substancje, które są przedmiotem analizy uzyskują właściwości odpowiednie dla danej metody analitycznej).

Wykonane zostały analizy dla dwóch metod derywatyzacji MO_S oraz MA_A (tu do analitów dobudowane są fragmenty z odczynnika derywatyzujacego) oraz bezpośrednia analiza ekstraktu MO_E.
Najprostsza do analizy będzie seria MO_E.
MO_S- sililowanie
MO_A – metoda z użyciem MCF
MO_E – ekstrakty.

Koszt badania jednego pacjenta (cena niekomercyjna badania – mocz + pot) około 300 zł.

 

Za zgodą Pani prof. dr hab. inż. Beaty Kolesińskiej i pacjenta przedstawiam przykładowe, zanonimizowane  wyniki badania  GC/MS

Wykresy czarne – z biblioteki związków chemicznych

Wykres kolorowy – spektrometria pacjenta

Porównujemy dopasowanie REV wyników MS pacjenta (kolor) z danymi w bibliotece związków (czarne) . Dopasowanie >750 – to duża zgodność z wykrytą substancją.

 

 

MS – biblioteka związków

Widmo masowe

REV – dopasowanie (najlepiej >750)

M.W – masa cząsteczkowa związku (Molecular Weight) (waga molekularna)

for -masa wychwycona

1.168 – czas retencji związku

0-100% intensywność – przy użyciu % można wyliczyć stężenie substancji w moczu, pocie

U pacjenta w moczu wykryto dużo heksanów i pentanylu

Spektroskopia-masowa-MS.pdf – Uniwersytet Jagielloński – jak czytać wyniki MS

Porównywanie substancji było możliwe dzięki przypisaniu im numerów CAS (często jedna substancja ma różne nazwy zwyczajowe – może być to np. alkohol etylowy, ale też wódka 🙂

Pani Profesor zadała sobie wiele trudu, aby opisać kilkaset substancji w badaniu pacjenta.

W badaniu moczu – liczba nr hit to 859 (z unikalną MW – pozostało 532 substancje)

W badaniu potu próbka A – Liczna Hit – 164, unikalnych MW to 86.

NIESAMOWITE ile substancji możemy wykryć przy pomocy GC/MS !!

Łączna liczna substancji w pocie i moczu z unikalnym MW to 618.

Następnie wyselekcjonowano substancje, co do których nie ma wątpliwości, że występują w pocie i moczu chorego. (Wskaźnik dopasowania REV powyżej 750). Jest ich z unikatowym MW razem 179.

Wynik potu

 

Wynik badania potu (fragment)

Postanowiłem umieścić powyższe wynik w arkuszu Excel w celu wyodrębnienia rubryki CAS oraz dołączenia rubryki ZAPACH. Oto fragment tabeli

Niestety nie wszystkie numery CAS mogłem odnaleźć w bazie, ponadto, CAS nie opisuje związków pod względem organoleptycznym.

W bazie PubChem są zakładki dotyczące zapachów np dla Pentanalu opisano Strong, acrid, pungent odor

Znalazłem jedną bazę (bardziej nastawioną na branżę kosmetyków). Posługuje się ona mi.in. numerami CAS.

TGSC Information System

Szczegółowy opis w TGSC

Niestety wielu związków nie znalazłem w tej bazie.

Znalezione, umieściłem w pliku excel

Możliwe zapachy wykryte w związkach uzyskanych od pacjenta.

sweet ethereal
fermented bready fruity nutty berry sfermentowana chlebowa owocowo-orzechowa jagoda
ethereal fruity sweet weedy green
 ether fruity sweet sharp rum vegetable caramel
 ether fruity sweet sharp rum vegetable caramel
green banana aldehydic fatty cheesy
 green waxy floral herbal plum apple cucumber
floral rose phenolic balsamic
powerful nasturtium
waxy
bland (mdły?, słodki?)
alkane
bland
mild waxy
 mild phenolic camphor
pungent cocoa musty green malty bready Zapach: ostry kakaowy stęchły zielony słodowy chlebowy
sharp pungent sour vinegar Zapach: ostry, ostry, kwaśny ocet

Strong, acrid, pungent odor – Silny, cierpki, ostry zapach

Pozostaje “TYLKO” znaleźć związek przyczynowo-skutkowy z tym najbardziej uciążliwym zapachem (lub ich mieszanką) z chorobą (np. wrodzoną- patrz orphanet), badaniami DNA w poszukiwaniu mutacji, badaniami biochemicznymi (znaleźć uszkodzony szlak metaboliczny), lub dietetycznymi (np. w PubChem) – szukać substancji w płynach, pożywieniu lub powietrzu.

Można wstępnie porównać kwasy organiczne w moczu z testów wad genetycznych (test podstawowy to 31 związków) z badaniami moczu pacjenta, czy są takie związki?

CAS

Chemical Abstracts Service (CAS) – największa na świecie chemiczna naukowa baza danych, liczy ona ok. 67 mln związków  będąca własnością American Chemical Society (ACS). CAS to także nazwa instytucji zajmującej się tworzeniem tej bazy danych.

Baza numerów CAS

CAS Common Chemistry is an open community resource for accessing chemical information. Nearly 500,000 chemical substances from CAS REGISTRY® cover areas of community interest, including common and frequently regulated chemicals, and those relevant to high school and undergraduate chemistry classes. This chemical information, curated by our expert scientists, is provided in alignment with our mission as a division of the American Chemical Society.

Numer CAS – format.

PubChem 

(ok. 96 milionów rekordów)

Europejskim odpowiednikiem jest numer Numer WE – numer przypisany substancji chemicznej w Europejskim Wykazie Istniejących Substancji o Znaczeniu Komercyjnym (EINECS – ang. European Inventory of Existing Chemical Substances), w Europejskim Wykazie Notyfikowanych Substancji Chemicznych (ELINCS – ang. European List of Notified Chemical Substances) lub w wykazie substancji chemicznych wymienionych w publikacji “No-longer polymers”.

Europejski Wykaz Notyfikowanych Substancji Chemicznych nadający numery WE.

https://op.europa.eu/pl/publication-detail/-/publication/c33bef79-ce30-43ab-accd-d596341cddff

 

“Zapytałem” nowe narzędzie openAI – chatGPT -“W jakich chorobach jest brzydki zapach potu? Odpowiedź : ”

Nieprzyjemny zapach potu może być objawem wielu chorób, w tym:

  • infekcji skóry, takich jak grzybica lub trądzik
  • chorób hormonalnych, takich jak hipertyreoza
  • chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca
  • chorób układu trawiennego, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna
  • chorób nowotworowych
  • niedoboru witamin i minerałów
  • nadmiernego stresu
  • Nieprzyjemny zapach potu może wystąpić w przypadku chorób takich jak trądzik różowaty, cukrzyca, niedoczynność tarczycy, choroby nerek, a także w przypadku infekcji grzybiczych skóry i grzybicy pachwin. Może też być wynikiem nadmiernej produkcji potu, czego przyczyną mogą być niektóre leki, a także nadmierne spożycie alkoholu czy kofeiny

Jeśli zapach potu jest bardzo nasilony lub towarzyszą mu inne niepokojące objawy, należy skonsultować się z lekarzem w celu postawienia diagnozy i rozpoczęcia odpowiedniego leczenia.” 🙂 – może to będzie pomocne narzędzie w tym projekcie.

Kolejne pytanie: w jakich chorobach w pocie występuje PENTANAL, CAS#: 110-62-3?

Odpowiedź: “Nie mogę znaleźć informacji na temat pentanalu (CAS#: 110-62-3) jako składnika potu lub związanego z jakąkolwiek chorobą. Pentanal jest organicznym związkiem chemicznym o charakterystycznym zapachu i jest stosowany jako składnik perfum, aromatów i płynów do mycia. Jego obecność w potu jest raczej nieprawdopodobna. Jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości co do swojego zdrowia, zalecam skonsultowanie się z lekarzem.”
Zapytałem także :
  1. Zapach potu człowieka o charakterze spalonego mleka w jakich chorobach?Odpowiedź:”Zapach potu człowieka o charakterze spalonego mleka może być spowodowany przez chorobę metaboliczną zwaną ketonemią. Jest to stan, w którym organizm produkuje nadmierne ilości ciał ketonowych, co może być spowodowane przez cukrzycę lub diety bardzo niskowęglowodanowe. Inne choroby, które mogą powodować ten zapach to mukowiscydoza i niedoczynność tarczycy. Zalecane jest skonsultowanie się z lekarzem w celu postawienia diagnozy i rozpoczęcia odpowiedniego leczenia.”
Postanowiłem poprosić o radę informatyka (co ciekawe teraz studenta medycyny), jak ten problem można rozwiązać przy pomocy sztucznej inteligencji. Jak znaleźć chorobę dzięki GC/MS?. Mój konsultant sugeruje, że technicznie nie jest problemem stworzenie oprogramowania wykorzystującego sieci neuronowee. Wyzwanie stanowią bazy danych, które te sieci nauczą. Muszę mieć tysiące, a może nawet miliony przebadanych próbek moczu i potu.

Pomysł badania zapachu ludzi nie jest nowy.

W czasie badania mojego pacjenta uzyskaliśmy dużą ilości związków przy nieinwazyjnej technologii (GC/MS). Za rozważeniem, że badanie GC/MS może być przydatne w medynie przemawiają informacje , że psy są w stanie wyczuć u ludzi chorych na cukrzycę, nowotwory. Sugeruje to, że mogą istnieć substancje w moczu, pocie, wydychanym powietrzu, które mogą służyć do monitorowania stanu metabolicznego organizmu (w PROFILAKTYCE CHORÓB PRZEWLEKŁYCH, MEDYCYNIE PERSONALIZOWANEJ, WRODZONYCH WADACH METABOLICZNYCH) , typowe dla określonych nowotworów (w ONKOLOGII), być może w wykrywaniu niektórych chorób zakaźnych, zaburzenia mikrobiomu człowieka), w farmakokinetyce. Nie wspominając o personalizowanych perfumach i innych kosmetykach.

Niestety, nie znam wyników dużych badań populacyjnych ustanawiających normy występowania i stężeń poszczególnych substancji w moczu i pocie ludzi  w Polsce i na świecie. Nie mamy materiału, do uczenia sztucznej inteligencji, która będąc sprzężona z GC/MS zaproponuje nam zmianę diety, zasugeruje badania DNA pod kątem wad wrodzonych, dobierze testy w kierunku nowotworów, dobierze leki w medycynie spersonalizowanej, podobnie zaproponuje kosmetyki neutralizujące nieprzyjemne zapachy . Może jest o pole dla naszych badań, pod warunkiem, że może to mieć uzasadnienie naukowe i komercyjne.

Opublikowane są pojedyncze badania u ludzi przy pomocy GC/MS.

W artykule Skąd się bierze “zapach starszych ludzi”?

Opisano eksperyment 2001 roku Shinichiro Haze – 2-Nonenal Newly Found in Human Body Odor Tends to Increase with Aging

May 2001 Journal of Investigative Dermatology 116(4):520-4

“Badanie z 2012 roku, opisane na łamach PLOS ONE przez Susannę Mitro i jej współpracowników, sugerowało, że ludzie są w stanie rozróżnić zapachy ciała osób powyżej 75. roku życia i poniżej 55. roku życia. Taka sama sztuka nie dotyczyła jednak ludzi w wieku 20 i 45-55 lat.

The Smell of Age: Perception and Discrimination of Body Odors of Different Ages

In Vitro and In Vivo Human Body Odor Analysis Method Using GO:PANI/ZNRs/ZIF−8 Adsorbent Followed by GC/MS

Authors:Sehyun Kim  Sunyoung Bae
Niedawno otrzymałem link do badania powietrza w celach wykrywania chorób przy użyciu GC firmy Owlstone Medical nazwanegoA Breathalyzer for Disease – Breathbiopsy  OMNI
“Breath sample processingSamples are analysed using Breath Biopsy Services in the world’s only specialist Breath Biopsy Laboratory. We use a custom pipeline built around high-resolution accurate mass (HRAM) gas chromatography mass spectrometry (GC-MS).”
Twórcy urządzenia stworzyli własny atlas związków (The Breath Biopsy® VOC Atlas)
. Twierdzą, że “Oddech zawiera ponad 1000 LZO (lotne związki organiczne?), z których wiele ma powiązania z metabolizmem i procesami chorobowymi, a niektóre mogą potencjalnie stać się biomarkerami do wykrywania chorób i medycyny precyzyjnej.”
Twórcy urządzenia stworzyli własny atlas związków (The Breath Biopsy® VOC Atlas)
twierdzą, że “Oddech zawiera ponad 1000 LZO, z których wiele ma powiązania z metabolizmem i procesami chorobowymi, a niektóre mogą potencjalnie stać się biomarkerami do wykrywania chorób i medycyny precyzyjnej.”
Zaproponowałem pacjentowi skontaktowanie się z firmą w USA – może na podstawie tylko posiadanych wyników będą w stanie “zapytać” swojego bota” o możliwe choroby w takiej konstelacji związków chemicznych. (może zrobią to bezpłatnie w ramach uczenia swojego programu?)
O choroby genetyczne z odorem ciała – można “zapytać” bazę OMIM (Human Genetics Knowledge of the World)

Melioidoza, Orientia tsutsugamushi i inne „pamiątki z wakacji” – zbadasz w Hamburgu – BNITM

Opublikowany przez

Jesteśmy przed sezonem wakacyjnym. Z wyjazdów zagranicznych oprócz wrażeń i opalenizny czasem przywozimy choroby, które są pamiątką na całe życie.  Niektórych z nich nie ma możliwości rozpoznania w naszych laboratoriach.  Mamy hipotezę, ale potwierdzenia brak. Szukamy w laboratoriach weterynaryjnych, wojskowych z bronią biologiczną – nikt nie oznacza.

Diagnostyka trudnych przypadków daje mi możliwość współpracy z pacjentami, którzy dzięki swojej wytrwałości  znajdują na świecie odpowiednie laboratoria (są to dni przeszukiwania Internetu, kontaktów ze specjalistami  z krajów, w których doszło do zakażenia -np. Tajlandia), opłacania zdalnych konsultacji laboratoryjnych jak np. Szpital Medycyny Tropikalnej w Holandii – i … NIC !!.

Wśród chorób tropikalnych, o trudnej diagnostyce znajduje się już wcześniej opisywana przeze mnie na blogu Melioidoza (burkholderia pseudomallei), którą można „przywieźć” z Tajlandii.

Dlatego chcę pokazać zestaw badań w laboratorium, które wykonuje dość szeroki zestaw w zakresie chorób tropikalnych. Jest nim:

Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedicin

Zentrale Labordiagnostic Fachärtze für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie, Prof. Dr. Stephan Günther, Prof. Dr. Dennis Tappe

Bernhard-Nocht-Str. 74 – 20359 Hamburg

Tel. +49 40 42818-211 (Ärtze), -252 Fax

Dzięki uprzejmości i za zgodą pacjentki przedstawiam zestaw badań wykonywanych w BNITM w 2022 r.

Wśród mało u nas znanych chorób ( zobacz mapkę rozprzestrzenienia choroby – Tsutsugamushi_Triangle) (obszar występowania wewnątrz trójkąta Iran-Japonia-Australia) chorób diagnozowanych przez to laboratorium w Hamburgu znajduje się też  m.in.

Orientia tsutsugamushi (Wikipedia)

One billion people are estimated to be at risk of infection at any moment and an average of one million cases occur every year in the Tsutsugamushi Triangle.

“Orientia tsutsugamushi (from Japanese tsutsuga meaning “illness”, and mushi meaning “insect”) is a miteborne bacterium belonging to the family Rickettsiaceae and is responsible for a disease called scrub typhus in humans.[1] It is a natural and an obligate intracellular parasite of mites belonging to the family Trombiculidae Orientia tsutsugamushi causes a complex and potentially life-threatening disease known as scrub typhus. Infection starts when chiggers bite on the skin during their feeding. The bacteria are deposited at the site of feeding (inoculation), where they multiply. They cause progressive tissue damage (necrosis), which leads to formation of an eschar on the skin. Necrosis progresses to inflammation of the blood vessels, called vasculitis. This in turn causes inflammation of the lymph nodes, called lymphadenopathy. Within a few days, vasculitis extends to various organs including the liver, brain, kidney, meninges and lungs.[56] The disease is responsible for nearly a quarter of all the febrile (high fever) illness in endemic areas. Mortality in severe cases or due to improper treatment or misdiagnosis may be as high as 30-70%.[57] About 6% of infected people die untreated, and 1.4% of the patients die even with medical treatment. Moreover, the death rate can be as high as 14% with neurological problems and 24% with multi-organ dysfunction among treated patients.[58] In cases of misdiagnosis and failure of treatment, systemic complications rapidly develop including acute respiratory distress syndrome, acute kidney failure, encephalitis, gastrointestinal bleeding, hepatitis, meningitis, myocarditis, pancreatitis, pneumonia, septic shock, subacute thyroiditis, and multiple organ dysfunction syndrome.[59]

Harmful effects involving multiple organ failure and neurological impairment are difficult to treat, and can cause lifelong debilitation or be directly fatal.[59] The central nervous system is often affected and results in various complications including cerebellitis, cranial nerve palsies, meningoencephalitis, plexopathy, transverse myelitis, and Guillan-Barre syndrome.[60] Death rates due to complications can be up to 14% in brain infections, and 24% with multiple organ failure.[58] In India, scrub typhus has become the major cause of acute encephalitis syndrome, which was earlier caused mainly by a viral infection, Japanese encephalitis.[61]”.

Biopsja – neutrophilic urticariar dermatosis. I co dalej?

Opublikowany przez

Czasem wykonanie badania histopatologicznego nie pozwala nam ustalenie ostatecznego rozpoznania. Nadaje ono tylko kierunek dalszych poszukiwań.

Nie zawsze możemy(umiemy?)  także ustalić związek przyczynowo – skutkowy o obecnymi objawami chorobowymi.

Z taką sytuacją spotkałem się u pacjentki 25 lat, u której po powrocie z wczasów w Tajlandii zaczęły się pojawiać swędzące (pojawiające się w różnych częściach ciała ) wędrujące) plamiste wysypki skórne.

W czasie pobytu w Tajlandii chora była ukłuta przez jeżowca, była zadrapana przez małpę, kąpała się w jeziorach i rzekach.

Ponieważ leczenie dermatologiczne nie przeniosło poprawy zdecydowano się na pobranie wycinka skórnego.

W Badaniu histopatologicznym dermatopatolog stwierdziła w skórze właściwej okołonaczyniowy i rozproszony bogaty w neutrofile odczyn zapalny bez towarzyszących eozynofilów.

We wnioskach podano, że obraz mikroskopowy sugeruje rozważenie neutrophilic urticariar drmatosis, który opisywany jest w LE, chorobie Stilla, zespole Schnitzlera, zespole Sjogrena, CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) i innych zespołach autozaplanych.

Jest to rzadka choroba

Jak widać wnioski histopatlogiczne nadają tylko kierunek dalszych poszukiwań, nie stawiają rozpoznania, na podstawie, którego można włączyć celowane leczenie.

Tym razem, to badania laboratoryjne będą rozstrzygały o rozpoznaniu. Wstępnie zaleciłem uzupełnienie diagnostyki o ANA4, ANCA, czynnik reumatoidalny, EBV, szukamy powiększonych węzłów chłonnych i wykluczamy choroby nowotworowe, badanie genetyczne – szukanie mutacji NLRP3, immunolo – ocena zaburzeń  interleukin 1β, IgM, IgG, IgA , immunofiksacja, proteinogram osocza.

Pacjentkę z rozpoznaniem przewlekła pokrzywka spontaniczna włączono do programu  klinicznego (omalizumab potem tezepelumab), ale bez większej poprawy (pacjentka nie wie czy otrzymuje lek – podwójnie ślepa próba).

Dlaczego rzadko rozpoznaje się choroby “sieroce”?

Opublikowany przez

Nie rozpoznajemy chorób rzadkich, ponieważ ich nie szukamy (jeśli nie są na liście chorób zagrożonych szybkim zgonem lub są poza listą 20 chorób badanych w noworodkowym teście przesiewowym “”suchej kropli krwi”), albo szukamy dopiero  po wykluczeniu chorób częstych.

Do analizy tytułowego problemu (Dlaczego rzadko rozpoznaje się choroby “sieroce”?) częściowo zastosuję technikę “5 Why?” – bardzo przydatna w prowadzeniu “trudnych przypadków diagnostycznych“.

  1. Co to są choroby “sieroce”? (specjalnie użyłem tej nazwy stosowanej dla “leków sierocych” – tamtymi nie interesowały się koncerny farmaceutyczne, natomiast chorobami nie interesuje się system publicznej ochrony zdrowia oraz lekarze ze względu na pewne procedury diagnostyczne) Ani matki (diagnostyka, ani ojca (NFZ) – po prostu sieroty!  Są to choroby rzadkie – czyli występujące z częstością 1 na 2000 mieszkańców (co daje 0,05% populacji)  oraz choroby ultrarzadkie, z które uznaje się schorzenia przypadające 1 na 50 000 mieszkańców danej populacji (0,002%).

Lista chorób rzadkich obejmuje około 7000 jednostek chorobowych.

Uważa się, że na świecie jest około 300 milionów takich pacjentów, w Polsce może ich być wg w/w współczynników 38 mln -> 0,05% =  1.900000 – czyli prawie 2 mln osób. Nie wszystkie choroby dają objawy kliniczne, większość z nich ma podłoże genetyczne.

Czyli pierwszym wnioskiem w odpowiedzi na moje pytanie jest::

Choroby rzadkie diagnozujemy rzadko – bo jest ich dużo, występują rzadko i każda z nich dotyczy stosunkowo niewielkiej liczby osób w populacji.

Choroby rzadkie dotyczą 0,05% populacji, nie zawsze (lub dopiero po latach) dają objawy kliniczne (czyli taki pacjent nie zgłasza się do lekarza),  rozproszenie ilości chorób (2 mln chorych/7000 jednostek chorobowych = średnio około 280 z daną chorobą rzadką).

Przesiewowe noworodkowe testy “suchej kropli krwi” dotyczą tylko około 20 chorób z 7000 tysięcy chorób rzadkich.

2. Dlaczego mimo wszystko nie wprowadzić pełnej diagnostyki przesiewowej dla całej populacji?

a) Większość (podaje się, że nawet 80%) ma podłoże genetyczne. Na razie nie mamy tak dużej genetycznej bazy diagnostycznej a koszt badania pełnoeksomowego WES to około 6 tys. zł.

Wprawdzie rozpoczęto już projekt ustalenia genomu Polaków, który stanie się wzorcem do szukania genów patologicznych  i powoli prowadzi się badania populacyjne, (np. Warsaw Genomics w kierunku raka), ale to trochę potrwa. Poza tym mutacje genetyczne nie tylko są dziedziczne, ale powstają też jako pierwsze w rodzinie “de novo” pod wpływem środowiskowych czynników mutagennych.

b) szukanie chorób rzadkich – infekcyjnych, nowotworowych, nieprawidłowości budowy ciała, autoimmunologiczne, prionowe, niektóre psychiczne – wymaga dużej ilości testów laboratoryjnych i drogich badań obrazowych.

Wniosek nr 2 – Nie szukamy chorób rzadkich w całej populacji ze względu na koszty i ogrom przedsięwzięcia.

3. Dlaczego lekarz  rutynowo nie szuka chorób rzadkich?

Wniosek: Ponieważ tak go nauczono i tego nie finansuje niskobudżetowy system opieki zdrowotnej (każdego kraju – nie tylko w Polsce).

Brak leków celowanych na większość chorób genetycznych osłabia także zapał diagnostyczny lekarza. Mentalnie zostaje pytanie: Co z tego, że znajdę rzadkie mutacje genetyczne, na które i tak na razie nie ma leków. (Pacjent i ja wykonaliśmy masę dobre, ale nikomu niepotrzebnej roboty”. Diagnozujemy, aby leczyć. Stomatolog wyrwie ząb – bólu nie ma, a u nas…? Jak liczyć na wdzięczność pacjenta (nie koniecznie finansową) – jeśli problem został tylko nazwany a nie rozwiązany. To nie chirurg plastyczny, który  zarabia na bardzo godne życie.

Nawet jeśli znajdę rozpoznanie, czy istnieją programy lekowe dla tego pacjenta w Polsce i czy chory zostanie do nich zakwalifikowany (na prywatne leczenie przy tych stawkach cenowych nie ma co liczyć).

4. Dlaczego uczy się lekarzy “pomijania” chorób rzadkich?

Wniosek 4. Ma to aspekt finansowy, ale także bardzo praktyczny ze względu na skuteczność podejmowanych decyzji terapeutycznych. Przyspiesza działanie terapeutyczne, zmniejsza ilość błędów lekarskich., redukuje liczbę zbędnych badań obciążających pacjenta (np. badania kontrastowe).

Czasem liczą się minuty, które mamy na ratowanie życia, i musimy podejmować szybkie decyzje terapeutyczne. Nie zawsze zdążymy przeprowadzić badania dodatkowe, aby ustalić ostateczne rozpoznanie. Dlatego schematy terapeutyczne zalecają leczenie zgodnie z rozpoznaniem hipotetycznie częstszej choroby, niż zwlekać z leczeniem. mniejszym błędem będzie nie leczenie choroby rzadkiej, niż brak wdrożenia prawdopodobnie częstszej choroby. (Co przyjdzie pacjentowi z rozpoznania choroby sierocej po jego śmierci?).

“Mówi się, że powinniśmy w pierwszej kolejności “szukać wielkiej ryby w dużym stawie za pomocą sieci z dużymi oczkami“.

Postanowiłem przeanalizować kilka internetowych filmów dydaktycznych dla studentów i lekarzy dotyczących diagnostyki różnicowej.

W jednym z nich mówi się, że częściej występują choroby powszechne z nietypowymi objawami, niż choroby rzadkie o typowych objawach.

How to create differential diagnosis część 1

How to Create a Differential Diagnosis (Part 1 of 3) – prof. Eric Strong ze Stanford University School of Medicine)

Wykluczanie ze ścieżki diagnostycznej chorób rzadkich i niezagrażających życiu przedstawia w “Differential Diagnosis for the medical students” dr Anna Pickens

 

Poniższe przezrocze jest najistotniejsze dla zobrazowania dzisiejszego problemu. Odrzucamy bez diagnozowania choroby mało prawdopodobne! Do takich zalicza się przecież choroby rzadkie. Na czerwono zaznaczono choroby zagrażające życiu. (To nie Sherlock Holmes, który uważał, że “Gdy odrzucisz to, co niemożliwe, wszystko pozostałe, choćby najbardziej nieprawdopodobne, musi być prawdą. Artur Conan Doyle “Znak czterech”). Czyli nieprawdopodobne, nie jest nie możliwe) :). Takie rozumowanie trzeba przyjąć, gdy zawiedzie opisana standardowa ścieżka diagnostyczna. W swojej praktyce diagnostyce trudnych przypadków chorobowych często muszę przyjąć i takie założenia – szukam też chorób rzadkich!

Przy czym Pani Doktor duży nacisk w swojej prelekcji kładzie na uwzględnianie w diagnostyce różnicowej (ale nie diagnozowanie) chorób zagrażających życiu, które nie występują często.

5. Dlaczego lekarzowi jest tak trudno szukać chorób sierocych?

a) Brak finansowania w POZ badań genetycznych, konieczność kierowania do pracowni genetycznych, brak doświadczenia w takiej diagnostyce (badania genetyczne i metaboliczne, interdyscyplinarność wiedzy, olbrzymia czasochłonność pracy lekarza oraz czas oczekiwania na wyniki (nawet 6 miesięcy – w przypadku jednego z moich pacjentów), konieczność badań obrazowych, infekcyjnych, toksykologicznych. Nieopłacalność finansowa porady ( pacjenci nie są mentalnie i finansowo przygotowani, aby zapłacić za 50 godzin pracy lekarza więcej niż za standardowa poradę). Dla pacjenta liczy się efekt – dolegliwości – porada – rozpoznanie (mądry lekarz taki jak np dr House powinien wiedzieć od razu co mi dolega – a gdzie cała praca z dokumentacja i analityczna ? 🙂  Chorzy nie mają też środków na wykonanie wszystkich zleconych badań. Nie zawsze są w stanie psychicznie znieść rozbudowana diagnostykę (Często słyszę: “Jak zrobię te wszystkie badania, to mi chyba upuszcza cała krew” lub “moja żona jest naprawdę droga).

b) Algorytmy – (obecnie bardzo modne słowo ze względu na sztuczna inteligencję – dla informatyków są wytłumaczeniem niewytłumaczalanego 🙂  ). Także one są tworzone przez lekarzy (do czasu AI), którzy trzymają się zasady wykrywania chorób częstych lub zagrażających życiu. Nie znam programu komputerowego lub książki z algorytmami obejmującej choroby rzadkie.

Kiedyś tę lukę częściowo wypełniała aplikacja diagnosispro.com. (listowanie dużej ilości jednostek chorobowych nawet do kilku tysięcy na zapytanie) – w tym części genetycznych ( niestety zniknęła z rynku).

c) Aplikacje z bazami  danych o chorobach rzadkich nie pozwalają ich wykorzystać w prosty sposób do diagnostyki różnicowej. Dla przykładu orphannet – potrafi znaleźć znaną już jednostkę chorobową, ale spróbujcie zadać pytanie bóle głowy+mgła mózgowa + przewlekłe zmęczenie – kiepsko (lepiej poszło z dysmorfią). Owszem jest taka baza orphannet z warunkowa wyszukiwarką objawów – ale ja znaleźć – to wielka sztuka lub  “trafiło się ślepej kurze ziarno” (na razie mam to ziarnko :).

d) Książki o chorobach rzadkich  i podręczniki dla studentów medycyny uwzględniające w diagnostyce różnicowej choroby rzadkie – zapomnij!

Albo ich nie ma, albo zagraniczne i drogie – śmiem twierdzić, że bez algorytmów diagnostyki różnicowej.

Miałem nadzieję, że nowa polska książka przyda się w szybkiej diagnostyce. Podręcznik świetny i długo oczekiwany, ale nie ma nawet skorowidza objawów – przeglądaj całą książkę, może coś znajdziesz (przy kominku w domu, ale nie w pracy) i stworzysz swoja “listę podejrzanych” chorób do dalszego różnicowania..

Mówię o “Choroby rzadkie” Anna Dobrzańska i wsp.

Musiałem “na piechotę” (tj wpisując ręcznie do pliku Excel – wszystkie choroby i ich objawy – jeszcze tego nie skończyłem) . Jak  może wyglądać cząstka tej bazy stworzonej na podstawie tej książki. pokazuje na poniższym przezroczu. Plusem tej bazy jest to, ze można ja uzupełniać w oparciu o inne źródła i ją aktualizować. Miło by było, gdyby autorzy stworzyli do tego aplikacje komputerową dla lekarzy np. POZ, pediatrów  i internistów..

 

Przykładowa baza chorób rzadkich do diagnostyki różnicowej.

 

 

Zespół ds. Chorób Rzadkich CSK – UM-Łódź – webinar

Opublikowany przez

Wczoraj (19-11-2020) miałem przyjemność uczestniczyć w webinarze pt. “Kiedy podejrzewać i jak rozpoznawać choroby rzadkie – praktyczne wskazówki”

 

źródło -opisywany  webinar

zorganizowanym przez prężnie rozwijająca się Poradnię Chorób Rzadkich w Łodzi – CSK ul. Pomorska 251. Patronat nad poradnią sprawuje Klinika Nefrologii  CSK UM Łodź.

W webinarze uczestniczyli Państwo prof. dr hab. n.med. Nowicki (kierownik Kliniki Nefrologii), dr n.med. Katarzyna Muras Szwedziak (kierownik projektu),  dr n.med. Agata Gajos (neurolog), dr n.med. Hanna Moczulska (genetyk) oraz dr n.med. Krzysztof Kaczmarek (kardiolog).

Ośrodek szczególne sukcesy ma w prowadzeniu pacjentów z ultrarzadka (1/<50tys. osób w populacji) chorobą Fabry’ego. Pod opieka znajduje się około 20 pacjentów.

Ośrodek prężnie się rozwija dzięki interdyscyplinarnemu zespołowi (nefrolog+kardiolog+neurolog+genetyk), dobrej współpracy z firmą Sanofi Genzyme dostarczającej leki, stosowaniu testów przesiewowych metodą suchej kropli krwi, stworzeniu koła naukowego dla studentów medycyny oraz prężnej informacji w mediach społecznościowych.

źródło -opisywany  webinar Test Dried Blood Spot (DBS) np w chorobie Gauchera)

źródło -opisywany  webinar

Jak wykonać badanie – Instrukcja

Ciekawą informacją były narzędzia, którymi posługują się genetycy w CKD – ogólnodostępne lub płatne

 

Face2gene

 

OMIM

 

GenReviews

Niestety nie stosują oni badań zaburzeń metabolicznych.

U noworodków wykonuje się test suchej kropli krwi  w kierunku wielu chorób metabolicznych.

 

 

Imię pacjenta a diagnostyka chorób genetycznych

Opublikowany przez

Niedawno konsultowałem pacjenta (“Trudny przypadek diagnostyczny“) z objawami mogącymi sugerować chorobę genetyczną. Pacjent ma bardzo rzadko spotykane w Polsce imię i na dodatek mieszka w innej części Polski niż ta, gdzie znajduje się jego rodzinna miejscowość (północno-wschodnia Polska).

Ponieważ różnicowana choroba genetyczna występuje częściej u Żydów aszkanazyjskich (zamieszkujących Europę Środkową i Wschodnią), zacząłem analizować, czy pacjent ma takie rodzinne korzenie. Z pomocą przyszła wyszukiwarka Google Maps i Wikipedia. Analiza genezy imienia wykazała, że jest to imię hebrajskie. Wikipedia podała natomiast  informacje, że w rodzinnej miejscowości pacjenta przed wojną żyło około 50% Żydów oraz istna mieszanka kulturowo – religijna (od prawosławia, katolików – ewangelików i tatarów.

Ustalenie pochodzenia może znacznie uprościć ścieżkę diagnostyczną i skierowanie pacjenta od razu na badania genetyczne (ale są one drogie – WES potrafi kosztować 6 tys. zł), ale za to można oszczędzić na innych testach.

Niestety w tym przypadku trop okazał się nietrafny. Pacjent jest innego wyznania. Jednakże imię mogło być popularne  w rodzinnej okolicy przed wojną, lub komuś kojarzyć się z ukochaną osobą.  . Mimo wszystko nie zamykam tej opcji  ponieważ nie możemy zagwarantować, że rodzice pacjenta, żyjąc w takim tyglu kulturowym nie mają genów “hebrajskich”. Pytanie w Polsce pacjenta o jego wyznanie i narodowość jest bardzo delikatnym tematem. W czasie wojny wielu Żydów zmieniło nazwiska i wyznanie. Dlatego też wiele osób może nie wiedzieć o swoich prawdziwych korzeniach genetycznych.

źródło

 

 

Sztuczna inteligencja – Superkomputer Cato na Uniwersytecie Kardynała Stefana Wyszyńskiego

Opublikowany przez

Właśnie uruchomiono na

Na Uniwersytecie Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie, w Centrum Cyfrowej Nauki i Technologii UKSW (dyrektor-  prof. Marek Niezgódka – Dziekanowie Leśnym) uruchomiono superkomputer Cato. (IBM)

Ma on być wykorzystywany m.in. do badań z zakresu epidemiologii, energetyki, cyfrowej medycyny czy projektowania nowych materiałów.

“Dzięki superkomputerowi, obliczenia o wysokiej wydajności (HPC – High Performance Computing), będą rozszerzone o zadania sztucznej inteligencji (AI – Artificial Intelligence) i wysokowydajnej analizy danych (HPDA – High Performance Data Analytics). Cato umożliwia modelowanie i symulacje w oparciu o zbiory dużych danych.”

W medycynie:  “Wykorzystanie globalnych zasobów danych w sposób inteligentny do podejmowania decyzji diagnostycznych, a następnie sugestii terapeutycznych, jest dziś warunkiem koniecznym rozwoju medycyny” – ocenił prof. Niezgódka. Wyjaśnił, że dzięki metodom obliczeniowym można wypracowywać precyzyjne metody diagnostyczne dostosowane do danych konkretnego człowieka, ale wykorzystujące wiedzę w skali globalnej.”

Ponadto możliwe będzie projektowanie nowych materiałów (np. medycznych) i ich weryfikacja przy pomocy symulacji komputerowych.